MDR1

I over tjue år har det vært kjent at noen hunderaser er overømfintlige mot enkelte legemidler. En av disse medisinene kan være Ivermectin, og hvis man gir en slik hund mer enn 0,1mg/kg kroppsvekt vil det opptre symptomer som blant annet bevegelses- og koordinasjonsforstyrrelser, skjelving, brekninger og hunden kan bli desorientert. Ved 0,2 mg Ivermectin per kg kroppsvekt vil hunden falle i koma og oftest dø. Den genetiske bakgrunnen til denne ømfintligheten har i lang tid vært fullstendig ukjent og ble først for noen år siden oppklart.

Ivermectin-forgiftning:

Fenomenets oppklaring startet egentlig med ei såkalt ”Knockout-mus”, som brukes for å luke ut bestemte gen. Ved dette forsøket ble det gitt Ivermectin til en hel musebestand, og det viste seg at mus med forskjellige genotyper reagerte forskjellig på legemidlet.

Mus med gentypen MDR-/-  døde, mens mus med gentypene MDR+/- og MDR+/+ tålte Ivermectin bedre.

Hos MDR-/- Knockout-mus ble det funnet ca. 100 ganger mer Ivermectin i hjernen, og da det også ble funnet store mengder Ivermectin i hjernen hos en død Collie, ble det antatt at denne rasen måtte ha en mutasjon i MDR1 genet. Dermed startet i veterinærmedisinen et intenstivt søk etter en defekt i Colliens MDR1 gen.

Årsaker til genmutasjon:

MDR1-genet er et membrantransportgen, og det ble oppdaget i 1970 årene i kreftceller som var resistente mot mange typer Zytostatika. For dette fenomenet ble begrepet ”multi-drug-resistance” (MDR) laget.

Funksjonen til MDR1 genet i blod-hjerne-grensen er framstilt i avbildningen under. Et legemiddel (for eksempel Ivermectin) blir gjenkjent av MDR1-transporteren og pumpet tilbake til blodet. Dermed beskytter MDR1.transporteren mot at hjernen blir oversvømt av potensielle farlige fremmedstoffer. (Medisiner og miljøgifter).Dette genet reduserer også opptaket av legemidler og fremmedstoffer i tarmen og spiller en rolle under utskillelse av disse stoffene gjennom nyrer og lever.

For noen år siden ble det funnes en mutasjon i MDR1-genet hos en Ivermectin-overømfintlig collie. Denne mutasjonen førte til at genet mistet alle sine funksjoner. Dette kan kun tre inn når gendefekt blir arvet både fra mor og far og dermed er homozygot. (MDR-/-)

Hos hvilke hunderaser:

For å se hyppigheten av MDR1-defekten hos forskjellige hunderaser ble 30 forskjellige

hunderaser fra 10 europeiske land undersøkt. Defekten i dette genet ble funnet hos: Langhåret

og korthåret collie, shetland sheepdog, australsk gjeterhund, wäller*, old english sheepdog,

border collie, english shepherd*, langhåret whippet*, McNab*, silken windhound* og hvit

schæferhund. Den største hyppigheten av MDR-/- genotypen hadde collie (33 prosent),

australsk gjeterhund (6,9 prosent) og shetland sheepdog (5,7 prosent).

Ved siden av de nevnte hunderasene er sannsynligvis også Australsk terrier, Australsk kelpie,

Australsk cattledog, Borzoi, Belgisk fårehund, Greyhound og Irsk ulvehund bærere av denne

gendefekten.  Men det finnes ikke bekreftende undersøkelser som er gjort i Tyskland.

* = Alle disse rasene (bortsett fra Wäller) er raser som forekommer i USA, men som er sjelden i Tyskland og ikke godkjent av FCI. Wäller er en tysk rase som er en blanding av briard og australsk gjeterhund (om jeg ikke husker helt feil), og avlsarbeidet startet i 1994, så rasen er relativt ny. 

Genotypen MDR1+/+

Hunder med genotypen MDR1+/+ har et intakt MDR1-transportsystem. Her må man derfor

ikke ta noen spesielle hensyn ved medisinering. Likevel er ikke uønskede bivirkninger på

grunn av andre årsaker på MDR1+/+ genotypen utelatt.

Genotypen MDR1+/-

Hunder med en heterozygot MDR+/- genotype er en bærer av MDR1-defekten og kan gi denne defekten videre til sitt avkom. Uønskede bivirkninger på grunn av MDR1+/- genotypen er usannsynlig, men lar seg ikke utelukke.

Hva må man være oppmerksom på?

Man må være spesielt forsiktig, når man vet at en hund har genotypen MDR1-/-. I så fall vil et funksjonsdyktig MDR1-transportsystem mangle i alle vev. Slike hunder har en høy risiko for å omkomme ved opptak av bestemte legemidler, og ofte resulterer det i alvorlige forgiftninger, for eksempel ved ormebehandling hos hest. Det blir dessuten også mye diskutert om at MDR1-/- hunder har en høy risiko for utvikling av kronisk betennelse ved tarmsykdommer.

Problematisk stoffer

Kategori 1: Hos hunder med homozygot MDR1-/- genotype bør ikke få Ivermectin, Doramectin, Moxidectin og Loperamid. Derfor bør heller ikke stoffer med disse virkestoffene bli brukt. Derunder faller følgende antiparasitika fra stoffklassen til makrosykliske laktoner:

Ivermectin preparat: Diapec®, Ecomectin®, Equimax®, Eqvalan®, Ivomec®, Noromectin®, Paramectin®, Qualimec®, Sumex® og Virbamec®.

Doramectin preparat: Dectomax®

Moxidectin preparat: Cydectin®, Equest®

Kategori 2: For tallrike andre legemidler ble det påvist en interaksjon med MDR1-transportsystemet. Disse legemidlene skal kun bli brukt etter en grundig ”nytte-risiko-overveielse”, og under oppmerksomhet på de farmakokinetiske særegenhetene hos MDR1-/- genotypen. Feilen i dette genet kan føre til et bedre opptak av mat i tarmen, samtidig som det ikke blir skilt så mye ut av levra og nyrene. Derfor kan det lett føre til en ”ubevist” overdosering av legemidlet. Legemidlene kan samle seg spesielt mye opp i hjerne og testikler. Til sammen kan dette føre til symptomer på forgiftning, spesielt i nervesystemet, levra og i nyrene.

Kategori 3: Hos hunder med denne gendefekten er det bare noen få legemidler som er undersøkt og bekreftet sikre ved bruk under terapi.

Oversatt fra det tyske hundetidsskriftet ”Der Hund”, skrevet av Dr. oec. Troph. Joachim Geyer ved Justus-Liebig-Universität i Giessen.